EU GMP Guide 4개 Chapter 개정(안) 발표

1.      EU Commission 은 EU GMP Guidelines 중 4개의 Chapter 의 개정(안)을 발표하였습니다. 개정(안)은 7월까지 의견 청취하고 그 후 시행할 예정 입니다.

1)      Chapter 3: Premises and Equipment

2)      Chapter 5: Production

3)      Chapter 6: Quality Control

4)      Chapter 8: Complaints, Quality Defects and Product Recalls

5)   'Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities' (draft)

2.      각 Chapter 전문을 첨부하오니,  참조하시기 바랍니다.

3.      다음은 각 Chapter 의 새로 추가된 내용 요약 입니다.

1)      Chapter 3 – Premises and Equipment

Production Area

-       모든 제품에 대하여 제조 시설의 적절한 설계와 운용에 의해 교차오염를 방지해야 한다.

-       위험을 평가하고 관리하기 위해서 Quality Risk Management 가 진행되어야 한다.

-       위험평가는 제품의 독성 평가를 포함해야만 한다.

-       서로 다른 제품을 시설을 공유하여 제조할 때, ‘Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities’ (draft) 를 참조한다. (첨부파일 참조)

-       다음과 같이 제품의 위험이 있을 경우 전용 설비가 필요하다

a) 작업자 혹은 기술적 조치가 적절하게 관리가 되지 않을 경우

b) 과학적 근거자료가 한계치를 지원하지 않을 경우

c) 독성 평가를 통한 한계치가 검출 수준 아래에 있을 경우

2)      Chapter 5 – Production

Prevention of cross-contamination in production

-       보통 의약품이 아닌 제품을 의약품 제조 시설에서 제조하면 안된다. 하지만, 특별한 경우에 교차오염이 방지가 된다면 허용할 수 있다.

-       교차오염은 확실히 설계된 건물, 시설 및 절차를 통해 방지할 수 있다.

-       독성평가는 제품 제조와 관련되어 한계치 설정에 기반이 되어야 하며, 독성평가와 잠재적인 교차오염 위험은 Quality Risk Management 로 접근해야 한다. 그러한 Quality Risk Management 의 결과는 제품을 전용 설비로 제조해야 하는지 아닌지를 판단하는 기준이 된다.

-       Section 5.20 에서 교차오염의 위험을 완화하는 기술적인 조치, 구조적인 조치는 다음과 같다

Technical Measures

Ÿ   전용설비

Ÿ   분리된 공정 설비와 HVAC 시스템을 가진 독립된 생산 지역, 다른 지역과 격리된 유틸리티를 사용

Ÿ   제조공정, 시설, 설비가 공정, 유지, 세척하는 동안 교차오염의 기회가 최소화되게 설계

Ÿ   공정과 설비 사이에 제품/원료 이전 시 “closed systems’ 의 사용

Ÿ   물리적인 격리 시스템

Ÿ   오염물질의 원천에 가까이 있는 먼지 제거의 관리

Ÿ   공정설비의 전용, 접촉되는 부분 제품의 전용, 세척하기 어려운 부분의 전용 (예: 필터), 유지 기구의 전용

Ÿ   사용 후 버리는 장비 사용

Ÿ   세척하기 용이한 설비 사용

Ÿ   적절한 에어락과 특정한 지역에서 공기로 운반되는 오염물질이 빠질 수 있게 적절한 압력 사용

Ÿ   처리하지 않거나 불충분히 처리된 공기가 재순환 하거나 재진입 하여 야기되는 오염의 위험이 최소화

Ÿ   유효성이 입증된 자동 세척 시스템을 사용

Ÿ   공동으로 사용하는 세척구역을 위해 세척, 건조, 보관 지역, 설비 분리

Organizational Measures

Ÿ   유효성이 입증된 세척 절차의 의해 사용 시간이 분리되어 제조 설비 혹은 독립된 생산 지역의 전용화

Ÿ   교차오염의 높은 위험성을 가진 제품이 있는 지역에 보호복 착용

Ÿ   세척 밸리데이션을 대신하여 Quality Risk Management 기반으로 하여 유효성을 입증하는 검출 기기를 사용한 작업 후 세척 Verification

Ÿ   종합적인 샘플링 작업을 하는 작업장과 표면의 세척

Ÿ   작업장 바깥에 인접하는 지역에서 오염물질이 공기로 운반되고 기계적으로 이전 되는 것을 완화하기 위한 공기 샘플의 사용과 샘플 닦기

Ÿ   폐기물의 처리, 오염된 세척물 그리고 때묻은 작업복의 조치

Ÿ   유출, 돌발적 사고, 일탈의 기록

Ÿ   제조장비, 건물설비의 세척 프로세스의 설계, 그러한 세척 프로세스는 교차오염이 일어나지 않게 해야 함

Ÿ   승인된 절차에 따라서 하는 세척 프로세스의 상세한 기록, 설비 그리고 제조지역의 세척 상황 레이블의 사용

Ÿ   공동으로 사용하는 세척 지역의 시간적 분리

Ÿ   교육의 유효성을 보증하는 작업 행위와 관계되는 절차상의 관리의 모니터링

Starting materials

-       원료 공급업체의 선택, qualification, 승인, 유지 등은 제약 품질 시스템의 한 부분으로 문서화해야 한다. 관리 수준은 원료의 소스, 제조 과정, 공급망의 복잡성, 최종 사용의 위험에 따라 비례한다. 제품 제조업체에 의해 수립된 품질 요구는 공급업체와 논의와 동의가 있어야 한다. 생산, 관리, 처리, 포장, 라벨링, 유통, 불만, 리콜, 폐기 절차 등이 품질 요구서 혹은 규격에 문서화 되어야 한다.

-       Active Substance

위험을 줄이기 위하여 Active Substance 에 대한 추적성이 갖춰져야 한다.

실사 시 제조업체의 GMP, GDP 준수 여부, 교차오염 위험 등을 확인하고, 리포트에 모든 결함을 반영해햐 하며 그에 따른 CAPA 가 진행되어야 한다. 다음 실사는 Quality Risk Management process 에 따라 인터벌을 결정한다.

-       Excipients (첨가제)

Active substance 와 같이 Quality Risk Management 기반으로 제품 품질에 대한 위험을 고려하여 주의를 기울여야 한다.

-       제품 제조업체는 허가서류에 명시된 모든 원료 시험에 대하여 책임을 갖는다. 제조업체는 원료 공급업체에서 승인한 시험결과를 이용할 수는 있으나, Annex 8 에 따라서 최소한의 확인시험을 하여야 한다. 이 시험은 다음과 같은 조건을 만족하여 정당화하고 문서화해야 한다.

a) 제조업체와 원료 공급업체는 Chapter 7 에 따라서 공식협정에 사인해야 하며, 그 협정에 따라서 원료의 품질을 유지하기 위한 유통 (수송, 도매, 보관, 배달) 조건에 주의를 기울여야 하고, 배달되는 원료물질에 해당하는 시험결과가 유지되도록 보증해야 한다.

b) 제조업체는 적절한 주기를 갖고 공급업체가 원료 시험이 GMP 준수를 하고 있는지 규격과 시험법이 허가서와 동일한지에 대해서 실사를 실시해야 한다.

c) 원료 공급업체에 의한 분석 증명서는 적절한 자격을 갖추고 경험이 있는 지정된 사람에 의해 사인되어야 하며, 이 사람은 제조된 각 배치를 보증하고 공식협정에 요구조건을 준수하는지 확인하여야 한다.

d) 제품 제조업체는 원료 제조업체를 다루는데 있어 경험이 풍부해야 하며 그것은 전에 받은 배치에 대한 평가, 내부 시험 축소 전에 준수 이력을 포함한다. 다른 제조 또는 시험절차에 대한 중요한 변경은 고려되어야 한다.

e) 제품 제조업체는 적절한 주기를 갖고 전항목 검사를 해야 하고 신뢰성을 확인하기 위하여 공급업체의 분석 증명서의 결과를 비교해야 한다. 이 시험으로 결함이 확인되면 조사와 적절한 조치가 수반되어야 한다. 조치가 끝나기 전까지 공급업체의 분석 증명서의 접수를 중단해야 한다.

3)      Chapter 6 – Quality Control

Good Quality Control Laboratory Practice

-       미생물 시험실은 교차오염을 최소화 해야 한다. 시험도구는 돌발적인 교차오염을 피하기 위해서 높은 위험 지역 사이에서 일상적으로 옮겨져서는 안된다.

-       시험결과, 역가, 제조환경 등의 데이터는 경향을 기록해야 한다. OOT, OOS 데이터는 조사가 되어야 한다.

Sampling

-       Sampling Plan 은 적절한 근거가 있어야 한다.

-       샘플 용기는 혼동의 위험을 최소화하도록 다루어져야 하며, 불리한 보관조건으로부터 보호되어야 한다.

Testing

-       현재 시험을 진행하고 있으나 원래 밸리데이션 장소가 아닌 경우 그 시험법이 적절한지 입증해야 한다.

-       참조 표준은 사용 목적에 맞는지 입증해야 한다.

-       배양액은 과학적으로 근거가 없다면 제조업체의 요구조건에 따라 준비되어야 한다. 모든 배양액의 성과는 사용 전에 입증되어야 한다.

-       미생물 매체, 요소는 교차요엄과 잔류물을 방지하기 위하여 오염 제거 및 처리를 해야 한다.

Technical transfer of testing methods

-       기술이전을 하기 전에 이전 장소에서 허가서 혹은 기술문서에 따라 시험법이 순응하는지 입증해야 한다. 오리지날 시험법 밸리데이션은 현재 ICH/VICH 요구조건에 순응하는지 검토해야 한다. 기술이전 전에 Gap Analysis 가 진행되어야 하고 추가 밸리데이션에 대해서 문서화해야 한다.

-       어떤 시험실에서 다른 시험실로 시험법의 이전은 서면으로 된 계획서에 기술되어야 한다.

-       계획서에는 한정되지는 않지만 다음과 같은 조건을 포함해야 한다.

Ÿ   기술이전 과정에 관계되는 시험법 확인

Ÿ   추가적인 교육 필요요건 확인

Ÿ   두 시험실에서 사용할 기준과 샘플 확인

Ÿ   시험 물품에 대한 특별한 운송, 보관조건 확인

Ÿ   시행되는 시험 확인

Ÿ   인수 조건이 방법에 대한 현재 밸리데이션 연구와 ICH/VICH 필요요건에 기반을 두고 있는지 확인

-       기술 이전을 끝내기 전에 일탈에 대한 조사가 이루어져야 한다. 기술이전 보고서는 처리결과에 대해서 언급이 되어야 하며, 가능하다면 시험법 재밸리데이션가 필요한 지역에 확인이 있어야 한다.

4)      Chapter 8 – Complaints, Quality Defects and Product Recalls (전면 개정)

Principle

-       잠재적인 품질 결함을 포함한 불만 조사 및 검토, 필요하다면 도매상으로부터 효과적으로 즉시 리콜이 되는지 확인하는 시스템 그리고 적절한 절차가 기록되어야 한다. Quality Risk Management 원칙이 리콜과 관련된 결정과 위험 완화 조치를 위하여 품질결함의 조사 및 평가에 적용되어야 한다. 그와 관련된 원칙은 Chapter 1 에 제공된다.

-       아웃소싱의 경우, 계약서에 결함품과 관련된 평가, 결정권, 정보 배포 그리고 위험완화 조치에 관하여 제조업체, 허가 소유업체, 관련된 제3자 업체에 대한 책임이 서술해야 한다. 그와 관련된 내용은 Chapter 7 에 제공된다.

Personnel and Organization

-       적절하게 교육되고 경험이 있는 직원이 불만과 결함품 조사, 잠재적인 위험 완화 조치를 결정하는 책임을 가져야 한다. 이 사람들은 별도의 근거가 없다면 마케팅 조직과 독립적이어야 한다. 이 사람들이 관계되는 제품 출하 증명서에 관련이 있는 QP 가 포함되어 있지 않으면, 후자는 공식적으로 적시에 조사, 위험 완화 조치, 리콜을 인식해야만 한다.

-       충분한 인원과 자원이 불만과 결함품을 조사, 위험 완하 조치에 이용되어야 한다. 충분한 인원과 자원이 관할기관과 상호작용하는데 이용되어야 한다.

-       적절하게 훈련된 Quality Management 인원을 포함한 학제간 조직의 운영이 고려되어야 한다.

-       조직 안에서 불만, 품질 결함 처리를 중심적으로 관리하는 상황에 관계되는 당사자의 관려되는 역할, 책임이 문서화되어야 한다. 그러나, 중앙관리가 그와 관련된 이슈의 조사, 관리 지연의 결과를 초래해서는 안된다.

Procedures for handling and investigating complaints including possible quality defects

-       불만 접수에 대한 조치를 설명한 서면으로 된 절차가 있어야 한다. 모든 불만은 그것들이 잠재적인 품질 결함 혹은 다른 이슈가 있다면 문서화 및 평가가 되어야 한다.

-       모든 불만이 품질 결함 이슈가 아니라면, 불만이 잠재적인 품질 결함을 나타내지 않는 것을 적절하게 문서화하고 불만 조사, 의심되는 부작용 관리에 관련 있는 그룹이나 사람에게 전달되어야 한다.

-       의심되는 부작용이 보고된 조사를 뒷받침하기 위해 의약품 배치의 품질 조사를 요청하는 기능을 위한 절차가 있어야 한다.

-       품질 결함 조사를 시작할 때 절차는 적어도 다음 절차를 포함해야 한다.

                                 i.         보고된 품질 결함의 기술

                                ii.         품질결함 범위의 측정, 그와 관련된 표준품, 보존품의 확인 및 시험, 특정 경우에 배치 제조 기록서의 검토

                               iii.         불만 결함 현품 요청, 현품이 제고된다면, 적절한 평가가 수행되어야 함, 문제 배치의 유통 정보, 결함품에 의한 위험 평가

                               iv.         유통망에서 위험 완화 조치와 관계된 의사결정 과정 (예: 배치 혹은 제품 리콜 또는 다른 조치)

                                v.         리콜에 의해 소비자에 미치는 영향 평가, 그러한 영향에 대해 관계당국에 통지 필요성

                               vi.         품질 결함과 조사에 관계되는 내외적 커뮤니케이션

                              vii.         품질결함의 근본원인 확인

                             viii.         CAPA 의 필요성, CAPA 의 유효성 평가

Investigation and Decision Making

-       품질 결함과 관련된 모든 정보는 기록되어야 한다. 보고된 모든 품질 결함의 유효성과 범위는 문서화되어야 하며, 조사와 조치의 결정이 뒷받침되기 위하여 Quality Risk Management 에 따라서 평가해야 한다.

-       만약 품질 결함이 배치에서 발견되거나 의심스럽다면, 다름 제품에 영향을 미치는지 결정하기 위해서 확인을 해야 한다. 다른 배치에 결함 배치 혹은 결함 요소의 부분이 들어 있으면 다른 배치들도 조사해야 한다.

-       품질 결함 조사는 전 배치에 대한 품질 결함 보고서 혹은 어떤 특정한 또는 반복되는 문제들로 인하여 요구되는 주의, 더 나아가 규제적인 조치를 취할지도 모르는 조짐과 관련된 정보를 검토해야 한다.

-       품질 결함 조사를 통한 결정은 위험 정도, 게다가 허가서/제품 규격서 혹은 GMP 와 관련하여 불순응에 대한 심각성을 반영해야 한다.

-       품질 결함의 본질과 범위의 종합적인 정보는 조사 첫 단계에서 언제나 이용할 수 없을지 모르게 때문에 의사결정 과정은 조사를 하는 동안 적절한 위험 완화 조치가 적시에 보장되어야 한다. 품질 결함에 따른 모든 결정과 조치는 문서화되어야 한다.

-       품질 결함은 품질 결함이 제품 리콜 또는 제품 공급 제한의 경우를 위해서 제조업자에 의해 허가업체/스폰서 그리고 관계당국에 보고되어야 한다.

Root Cause Analysis and Corrective and Preventive Actions

-       근본원인분석 업무의 적절한 수준이 품질 결함 조사 동안 적용되어야 한다. 만약 정확한 품질 결함의 근본원인분석이 결정되지 않을 경우 가장 공산이 큰 분석결과를 확인하고 다루어야 한다.

-       품질 결함이 위조와 관련되어 있다면 특별한 주의가 있어야 한다.

-       품질 결함의 원인이 사람의 실수로 판명되거나 의심된다면 이것은 공식적인 근거가 있어야 하고 과정, 절차의 또는 시스템 에러 혹은 문제를 간과하지 않기 위하여 주의하지 않으면 안된다.

-       품질 결함에 대응하여 적절한 CAPA 가 있어야 하며, 그러한 조치에 유효성을 감시하고 평가해야 한다.

-       품질 결함 기록은 검토되어야 하며, 주의가 요구되는 특정한 또는 반복되는 문제의 조짐을 위해 경향분석이 정기적으로 이루어져야 한다.

Product Recalls and other potential risk-reducing actions

-       리콜 조치 또는 위험 완화 조치를 취하기 위하여 서면으로 된 절차를 정기적으로 검토하고 필요하면 업데이트해야 한다.

-       품질 결함으로 인한 도매상으로부터의 제품을 되찾아오는 모든 행위는 리콜로 간주하고 관리한다.

-       리콜은 언제라도 즉시 실행될 수 있어야 한다. 특별한 경우 품질 결함의 근본원인 그리고 전체 범위를 확인하기 전에 사람 혹은 동물의 건강을 보호를 착수해야 할 지도 모른다.

-       리콜 담당자는 배치/제품 유통 기록을 쉽게 이용할 수 있어야 하며, 수출품과 샘플을 포함한 제품의 도매상과 직매상 고객의 충분한 정보를 가지고 있어야 한다.

-       임상용 의약품의 경우, 모든 시생산 지역이 확인되어야 하며, 도착 국가가 명시되어야 한다. 허가가 발행된 임상용 의약품의 경우, 제조업자는 임상용 의약품과 관련된 모든 품질 결함을 허가업체, 스폰서에 알려야 한다.

-       어떻게 리콜 조치를 유통망에서 얼마나 멀리 확장하고 사람 혹은 동물의 건강의 잠재적인 위험과 리콜이 가지고 있을 지 모르는 영향을 고려하기 위하여 관계당국과 협의가 있어야 한다.

-       만약 리콜 조치가 다른 시장에서 다른 방법으로 고려된다면, 적절한 특정 시장을 위한 위험 완화 조치가 관계당국과 전개시키고 논의되어야 한다. 다른 대체품이 없는 필수 의약품의 부족은 위험 완화 조치 예를 들면 리콜를 결정하기 전에 숙고해야 한다.

-       위험 완화 조치를 실행하지 않는 모든 결정은 사전에 관계당국에 동의가 필요로 한다.

-       리콜 제품은 기다리는 동안 보안 구역에서 별도로 보관해야 한다. 모든 리콜된 배치는 공식적으로 폐기되어야 하고 문서화되어야 하며 리콜 제품 폐기의 근거는 문서화되고 관계당국과 논의되어야 한다. 유통기한이 남아 시장에 시판하기 위하여 재작업하는 경우 배치의 범위를 고려해야 한다.

-       리콜 과정은 기록되어야 하고 운송되고 회수한 해당 제품/배치 양의 일치가 최종 보고서에 포함되어야 한다.

-       리콜을 위한 처리의 유효성이 정기적으로 평가되어야 하고 그러한 평가는 근무 시간에 이뿐만 아니라 근무외 시간 상황도 포함해야 한다. 그러한 평가를 하는 동안 모의 리콜 조치가 시행되고 있는지도 고려되어야 한다. 이 평가는 문서화하고 정당화해야 한다.

-       리콜 뿐만 아니라, 다른 품질 결함에 의한 다른 위험을 관리하기 위하여 다른 잠재적인 위험 완화 조치가 고려되어야 한다. 그러한 조치는 잠재적인 결함이 있는 배치의 사용과 관련하여 의료 전문가의 경고성 발표를 포함한다. 이것들은 사례에 따라 고려되어야 하며 관계당국과 논의가 있어야 한다.